EASD München dag 4

 

Sista dagen, en viss kongresströtthet infinner sig men nu gäller det att hålla ångan upp för här kommer nu det som många väntat på, den kardiovaskulära säkerhetsstudien av semaglutid, Novo Nordisks GLP1-analog avsedd att injiceras en gång per vecka. NN har valt att inkludera sin säkerhetsstudie i registreringspaketet och kallar den

 

SUSTAIN 6

Först: vad är semaglutid? En långverkande GLP1-analog där effekten uppnåtts via utbyte av aminosyror på positionerna 8 och 34 av humant GLP1 samt hakat på en fettsyra på känt Novo Nordisk-manér. 3297 patienter med diabetes typ 2 randomiserades till 4 armar, 1,0 och 0,5 mg semaglutid + motsvarande placebo. Patienter över 50 års ålder skulle ha etablerad hjärt-kärlsjukdom (CVD), över 60 räckte det med en riskfaktor. 83 % av alla hade CVD. I studiedesignen angavs enbart non-inferiority som test av huvudhypotesen, inte superiority. Huvudhypotes komposit av kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och stroke (MACE). 91,4 % hade glukossänkande medicinering, 58 % insulin, 73 % metformin, 43 % SU. Uppföljningstid 2.1 år.

Resultat: 24 % riskreduktion av MACE, statistiskt klart signifikant. Även signifikant för superiority vilket man även hade kunnat ange som huvudresultat om det hade ingått i designen. Vilket det inte gjorde. Ser man på delkomponenterna av MACE drivs resultatet av minskning av stroke (39 %) och hjärtinfarkt (26 %). Ingen skillnad av varken kardiovaskulär död eller total mortalitet. Ser man på ytterligare utfall fanns ingen skillnad i hospitalisering för hjärtsvikt och en klar (35 %) riskminskning för revaskularisering, både i hjärta och perifert. NNT för en MCA är 45 på två år.

HbA1c sjönk 1,4 % med sema mot 1,1 % med placebo, 40 % i placebogruppen fick tilläggsbehandling av glukossänkare mot 20 % i sema-gruppen. Viktminskning 3,6 kg med 0,5 mg sema och 4,9 kg för 1,0 mg jf placebo. Illamående fanns i över 20 % hos alla med sema och prevalensen i början, c:a 8 % verkade sjunka bara långsamt till c:a 4 % efter ett år. Ingen skllnad vad gäller pankreatit eller malignitet. Färre fall av nytillkommen makroalbuminuri i semagruppen. Nu till det mindre uppmuntrande.

Det fanns en statistiskt klart signifikant ökning av retinopati i semaglutid-gruppen jämfört placebo. I semagruppen fanns 5 nya fall av blindhet jf med 1 i placebogruppen och klart fler laserbehandlingar i semagruppen.

Personlig reflektion: Semaglutid är kardiovaskulärt säkert med 26 % riskreduktion för MACE vilket hade kunnat hävdas som superiority men det var inte fördefinierat. Subtil skillnad? Fråga en statistiker nära dig varför det är så viktigt med fördefinierade kriterier när man gör studier. Ett klart mönster framträder när man jämför med EMPA-REG. I SUSTAIN ser man effekt på tillstånd som har med arteriosklerotisk sjukdom att göra utan att påverka mortalitet, i EMPA-REG dras resultatet av hjärtsvikt och mortalitet. Kombinationsbehandling verkar mycket tilltalande vilket Lars Rydén i en kommentar förespråkade. Så vad betyder ökningen av retinopati? Rekryteringen av patienter har till stor del skett i länder där retinopatiscreening sannolikt inte är väl utbyggt. 5 fall av blindhet med sema mot en med placebo signalerar för mig att förlopp kanske sätts igång som potentiellt kan ge allvarliga förändringar om inte tidig laserbehandling görs. Kan det bero på HbA1c-sänkning? Förvärring av retinopati efter HbA1c-sänkning är bara beskriven vid diabetes typ 1 trots en stor mängd studier med HbA1c-sänkning vid diabetes typ 2. Inte troligt. Överdriven oro från min sida? Kanske, men på det här området kan vi nog inte vara nog försiktiga.

Sammantaget ändå en uppmuntrande studie, fler kardiovaskulärt säkra verktyg kommer till verktygslådan!

 

Ett par nerslag i

Type 1 diabetes: from epidemiology to clinical conclusions.

Dr Evans-Cheung från Yorkshire hade sett på mortalitet i sitt uppenbarligen mycket heltäckande register av personer med diabetes typ 1 i Yorkshire. Totala mortaliteten var klart ökad MEN om man delar upp mortaliteten efter diagnosår hade personer med diagnos före 1980 20-årsmortalitet 3.1 ggr ökad, om diagnos 1990-94 20-årsmortalitet 30 % minskad jf normalbefolkningen! Det fanns en del invändningar mot robustheten men tendensen verkar klar.

Från Andrew Hattersleys grupp i Exeter kom en spännande analys av Genetic Risk Score, GRS, för att analysera förekomst av diabetes typ 1 (DM1) i olika åldersgrupper. Vid GRS analyseras 30 SNiPS som associerar med DM1 och bakgrunden är att antikroppar, fr.a. GAD får allt sämre prediktivt värde vid låg andel av DM1 jämfört med DM2. Med GRS kan anser man sig kunna visa att incidensen av DM1 är ganska konstant upp till 60 årsåldern men vi har svårt att ställa rätt diagnos. Kan vi använda denna genanalys på individnivå? Tyvärr inte men han uppmuntrar oss att använda antikroppar tillsammans med kliniska observationer (yngre, lägre c-peptid, lägre vikt etc) för att ställa diagnosen. Undertecknad är en övertygad förespråkare för GAD-analys av alla vid debut men vi ska vara medvetna om den höga förekomsten av falskt positiva värden och att alla GAD-positiva inte behöver få diagnos diabetes typ 1.

 

EMPA-REG OUTCOME: one year later

En oemotståndlig session, särskilt för den som var med på halleluja-mötet i Stockholm för ett år sedan. Bernard Zinman, huvudprövaren, har gjort en statistisk övning och försökt hitta den enskilt starkast bidragande faktorn till resultaten. Hematokritstegring, reflekterande minskad plasmavolym, faller ut starkast. Kan stämma med att det är den osmotiska diuresen som är viktig, inget bevis men hypotesgenererande.

Uppdatering av kardiovaskulära resultaten gav inte så mycket nytt, intressant var en uppförstoring av tidsaspekten av effekten på hjärtsvikt. Den absolut största vinsten finns alldeles i början vilket förklarar varför kurvorna delar sig så tidigt.

Störst intresse just nu tilldrar sig renala effekter. Christopher Wanner påpekar att efter RAAS-blockaden omkring 1990 har det inte hänt så mycket vad gäller renoprotektion. Förrän nu. Resultat av påverkan på njurfunktion från EMPA-REG finns redan publicerat i NEjM och de är i sanning uppmuntrande. Kort sagt alla njurparametrar är bättre i empa-gruppen jf placebo. Varför? Glukosuri ner natriures, natrium signalerar via macula densa konstriktion av afferenta arterioli till glomeruli. SGLT2-blockare sänker alltså intraglomerulära trycket vilket förklarar att eGFR sjunker i början av studien men sedan konsekvent är högre än placebo. Sänker inte ACE-hämmare också intraglomerulära trycket? Jo men via efferenta arterioli. Fördelen av kombination blir uppenbar.

Hertzel Gerstein avslutade med diabetologens perspektiv. Om man drar ut resultaten från EMPA-REG till 5 år skulle man få NNT för förhindrad progress av nefropati till 7 och NNT för död till 22. Liknande siffror finns inte för något annat läkemedel, statiner inräknat. Sen gav han en lista på 10 olika tänkbara orsaker till de dramatiska effekterna och slutade med att svara på frågan: Är data tillräckligt starka för att ändra vår behandling? Svaret blev som ni redan gissat YES.

 

Jag har tidigare i veckan utlovat en sammanfattning av var vi står när det gäller SGLT2-blockad men tror att ovanstående räcker när det gäller studier. Innan jag återvänder till SGLT2-blockad måste jag få med lite nyheter om insuliner.

 

Viktigaste nyheterna på insulinfronten gäller extra snabbverkande insulin. Man kan väl säga att industrins intresse av att förlänga patent på sina snabbverkande insulinanaloger nu sammanfaller med ett verkligt behov av att få tillgång till insuliner med snabbare tillslag och kortare duration. Novo Nordisk verkar ligga först med snabb-aspart där man satt till niacin för absorptionen och l-arginin för stabilitet. Studier har visats att det har avsedd effekt, även i insulinpump. Lispro har också turboladdats med s.k. biochaperone-teknik, oklart när insulinerna lanseras. Biochaperone-teknik har också använts för att kunna kombinera lispro och glargin, något som förut inte varit möjligt. Nytt mixinsulin alltså möjligt.

 

DURATION 8

Är det absolut sista föredraget på EASD. Jag har tidigare idag skrivit att en kombination av GLP1-analog och SGLT2-hämmare är logisk. DURATION 8 är just detta, en 6-månaders studie av kombinationen dapagliflozin + exenatid LAR mot placebo av vardera drogen. Kort resultat: kombinationen är bättre än drogerna var för sig, mer spännande blir en fortsättningsstudie som pågår och allra mest spännande vore förstås en studie av kardiovaskulära effekter.

 

Så vad blir mitt budskap från EASD i år. Inte så svårt. Diabetes typ 1: Om hybrid closed loop system fortsätter att visa sig vara säkra och användbara i hemmen kommer snart en majoritet av patienter Att vilja ha dem och då ska vi/samhället ställa upp. Diabetes typ 2: Behandla bra från början, tillåt inte HbA1c att stiga, använd tillgängliga medel. Om etablerad hjärt-kärlsjukdom krävs starkt motiv (och då menar jag inte ekonomiskt) för att inte använda SGLT2-hämmare och/eller GLP1-analog.

 

Munchen 2016 var mitt 33:e EASD och 21:a året i rad jag skickar online-rapporter till Diabetolognytt. Känns som en bra tidpunkt att lägga ner datorlocket, detta blir sista rapporten, tack till Diabetolognytt för att jag fått skriva och tack till Er värderade läsare för kommentarer och diskussioner genom åren.

 

Anders Frid, SUS

Den här e-postadressen skyddas mot spambots. Du måste tillåta JavaScript för att se den.

FacebookTwitterLinkedinGoogle Bookmarks