Advanced Technologies and Treatment for Diabetes ATTD är ett årligt återkommande internationellt diabetesmöte, som huvudsakligen handlar om utvecklandet av helt och delvis automatiserad insulintillförsel till personer med typ 1 diabetes. Mötet handlar också om olika delkomponenter i dessa system, tex kontinuerlig glukosmätning, metoder för glukosmätning och nya möjligheter att behandla typ 1 diabetes med tillägg av andra läkemedel utöver insulin.
 
I öppningsanförandet kommenterade Renard att det nu är tionde året som detta möte hålls. Professorna Moshe Phillip och Tadej Battelino var huvudansvariga för mötet. Mötet växer från år till år i deltagarantal och i år nästan 3000 deltagare.
Under de tio år som gått sedan mötet hölls första gången har diabetologin genomgått ett paradigmskifte från att huvudsakligen förlita sig på punktvisa blodglukosmätningar till att utvärdera och styra insulinbehandling med hjälp av kontinuerliga subkutana glukosmätningar. Detta har möjliggjort avsevärt bättre glykemisk kontroll för många personer med typ 1 diabetes.
 
En perspektivförskjutning har också skett på så vis att den totala fokuseringen på HbA1c som mått på behandlingsutfall delvis har flyttats till tid inom målområdet (vad det nu skall definieras som), hypoglykemitid samt glykemisk variabilitet. Med tillgång till mer data blir det uppenbart att det finns flera aspekter av ett avvikande blodsocker än enbart HbA1cstegring och att alla dessa bekymmer måste minimeras vid modern behandling av diabetes.
 
Novo Nordisk visade en nyhet, den första digitala insulinpennan, en nedladdningsbar minnespenna, kompatibel med Diasend - och som Sverige får prova först. Utropet Äntligen! och applåder var de första kommentarerna från den församlade åhörarskaran. Men varför inte med halva enheter? kom redan i nästa utandning. Men en penna med hundratals minnen, nedladdningsbar i vanligt förekommande programvara är något som efterfrågats länge. För många familjer har det varit just möjligheten att ladda ner dosminnet som fällt avgörandet till pumpbehandlingens fördel även om barnet tvekat till att bära pump. Så det är gott att det finns ett alternativ i synnerhet som både Diamond och Gold studien, publicerad i JAMA senaste månaden (kommentar; finns på www.dagensdiabetes.se en bit ner), visat att den metabola vinsten av att starta CGM är stor, även för patienter som behandlas med MDI. Och när man nu kan ge möjlighet till subkutan glukosmätning utan störande larm (t ex med Freestyle Libre) är det många som kan ta till sig intensifierade behandlingsmöjligheter, som tidigare känts oöverstigligt krångliga och störande.
 
Läkemedel
Den andra nyheten från NovoNordisk var att den snabbare varianten av insulinanalog (Fiasp) kommer under andra halvan av 2017 och då även till Sverige. Preparatet blir först tillgänglig för vuxna. Det uppgavs att anslaget var ca 11 min snabbare vid sc injektion och att effekttoppen kommer ca 30 min tidigare.
 
Den andra sidan av denna fasförskjutning av insulineffekten är naturligtvis att den avtar snabbare. Detta preparat är sannolikt ett värdefullt tillskott, i synnerhet vid pumpbehandling, då det är lätt att ge en förlängd bolusdos för att kompensera för att insulineffekten avklingar snabbare. Den snabbare insulineffekten uppnås genom att vitamin B3 satts till lösningen vilket gör att insulinmolekylen förblir i monomer form vilket snabbar på upptaget från underhudsfettet.
 
En konkurrent sägs arbeta med att skapa snabbt monomert insulin genom att sätta chaperoner (”skyddshattar”) på insulinmolekylerna för att hindra dem från att bilda hexamera komplex. Detta preparat finns dock ännu inte tillgängligt som läkemedel.
 
Vid pumpbehandling med Fiasp är det viktigt att både förskrivare och användare av pump och insulin är väl medvetna om den använda pumpens tekniska prestandadata, tex tid för att ge en bolusdos och hur (och om!) denna kan justeras i den aktuella pumpen. Vissa pumpar tar 10 min på sig för att ge en ”direkt” bolusdos i storleksordningen 10-15 E, vilket helt äter upp tidsvinsten av ett snabbare insulin. Detta gör också att den optimala timingen av bolusdoser varierar mellan olika pumpmärken.
 
Återigen visades att det går lika bra att ge glukagon som nässpray som sc eller im injektion. I ett stresstest i simulator visade det sig också att fler lekmän klarade att ge en korrekt dos med glukagon med nässpray än med injektion vid en scenarioövning, som skulle efterlikna en hypoglykem kramp.
 
Tyvärr finns ännu inget preparat registrerat för att ge glukagon nasalt och i brist på bättre fortsätter vi att förskriva glukagon för injektion. Alla personer som insulinbehandlas skall ha tillgång till glukagon att få hjälp av i händelse av medvetslöshet eller kramp orsakat av lågt blodsocker - och det vore mycket bättre för alla inblandade om detta kunde ges på ett enklare sätt än som en injektion i låret.
 
Den andra diskussionen kring glukagon är om man i insulinpumpar bör ge både insulin och glukagon för att bättre efterlikna den fysiologiska balansen. Sammanfattningen är att försök pågår och att vissa tror väldigt mycket på nyttan av detta medan andra tycker att de praktiska besvären är så stora att det inte överväger nyttan och att det därmed är mer rationellt att behandla med bara insulin i läkemedelspumpar
 
I övrigt var det inte så mycket nytt på farmakasidan. Tillägg av SGLT2-hämmare till insulinbehandling vid typ 1 diabetes diskuterades. Problemet är att detta ökar risken för ketoacidos och vid fysisk aktivitet även dehydreringsrisken varför det förefaller mindre lämpligt.
 
I en diskussion under symposiet om diabetes och fysisk aktivitet poängterades att ingen tilläggsbehandling utöver insulin till atleter med diabetes är mer effektiv än riklig tillförsel av kolhydrater och lämpliga insulindoser.
 
Glukosmätare
Dexcom visade sin nyaste generation av sensorsystem G5 som huvudaskligen är en G4-sensor med en modifierad och blåtandsutrustad sändare. Detta möjliggör informationspresentation via mobiltelefon samt vidarelänkning till annan ”smart” utrustning, molnet och andra utvalda personers mobiltelefoner. Dexcom presenterade sin nästa version (G6) utan någon information om när detta system kommer att finnas tillgängligt. Systemet innehåller ny sensor och ny sändare.
 
Sensorn utlovades vara okänslig för felkällan paracetamol, ha tio dagars hållbarhet och en bättre precision än någonsin.
Systemet avses för kalibrering mot blodsocker en gång dagligen, men MARD-data även utan kapillära blodsocker var imponerande. Dexcom samarbetar med flera olika pumpmärken men deras tyngsta argument just nu är de båda studierna Diamond och Gold som visar att CGM i tillägg till MDI, multiple daily insulin injections, ger imponerande vinster i glykemisk kontroll. Så för många patienter kan nog subkutan glukosmätning och injektionsbehandling, möjligen med beslutsstöd i smart telefon, vara ett lockande alternativ för att slippa många av pumpbehandlingens krångliga praktikaliteter och känsla av att vara bunden till pumpen.
 
Även larmlös, intermittent avläst, subkutan glukosmätning såsom med Freestyle Libre visar fina resultat avseende sänkta HbA1c-värden utan någon ökning av hypoglykemier.
 
Poolade anonymiserade data från 55 000 europeiska användare av Freestyle Libre visade att upp till 15-20 scanningar per dygn var associerade till både lägre HbA1c-värden och minskad tid inom hypoglykemiskt område. Ju fler mätningar desto bättre helt enkelt upp till ca 20 mätningar per dygn. En nyhet från mötet är att Freestyle Libre numera är godkänt även för kontinuerlig glukosmätning hos gravida.
 
Så gott som alla tillgängliga sensorer bygger på likartad teknik. En nyhet är en ljusbaserad inplanterbar sensor, Senseonics Eversense. Tanken är klart intressant. Erfarenheterna från de team och patienter som prövat sensorn är varierande. Sannolikt kommer intresset att öka när användartiden förhoppningsvis blir allt längre, upp till 6 mån. Avvägningen mellan besvär vid insättande och borttagande jämfört med nyttan av sensorns funktioner kommer då att bli annorlunda.
 
God precision och välfungerande mätmetoder för kapillära blodsglukos kommer även framöver att vara viktigt, inte minst för kalibrering av sensorer och säkerhetskontroll av closed-loopsystem. I synnerhet kommer precisionen i fysiologiska och lägre nivåer att vara extremt intressant då alltfler personer med typ 1 diabetes tillbringar alltmer tid i gränslandet mellan dessa båda områden - och skillnaden mellan ett normalt och lågt blodsocker är väsentlig.
 
Sätten att formulera precisionen hos olika glukosmätningssystem är inte helt etablerade. För plasmaglukosmätare finns en ISO-standard. Det vanligaste måttet för subkutan kontinuerelig glukosmätning är MARD, Mean Absolute Relative Difference, dvs en jämförelse med en blodglukos-referensmetod som Yellow Springs Instrument eller Hemocue. Ett bekymmer är att tillförlitligheten hos CGM-systemen varierar mellan olika situationer och ibland även mellan olika batcher av samma sensor. Det blir allt vanligare att företag presenterar MARD i olika glukosnivåer, efter olika lång användningsperiod som första dygnet jämfört efterföljande dygn. Detta är en positiv utveckling. En jämförelse som ofta saknas och sällan redovisas är systemens tillförlitlighet hos vaken uppegående användare jämfört med hos en person som sover.
 
Semiclosed loop – automatiserad insulintillförsel
Flera universitetsgrupper visar fungerande semiclosed loop system som, i synnerhet nattetid, ger god glykemisk kontroll mätt som i tid i glykemiskt målområde. Dagtid är det ännu svårt att få systemen att fungera utan att användaren tex tar måltidsdoser varför helt automatiserad insulintillförsel inte ses som praktiskt möjligt i nuläget.
 
Närmast ett kommersiellt tillgängligt semiclosed loop system är Medtronic. Under forskningsförhållanden arbetar man med helautomatiserade system. Det som är unikt för företaget är att de äger ett helt eget ekosystem och har en praktisk plan för hur de stegvis skall ta sig till allt mer självstyrande insulindoseringssystem.
 
I Sverige finns nu 640G, en pump som stänger av insulintillförseln (basaldosen) då pumpens mjukvara utifrån tillgängliga sensordata prognosticerar att glukosnivåerna skall understiga en av användaren inprogrammerad nivå och sedan återstartar insulintillförseln av sig självt.
 
I USA börjar nu lansera nästa modell, 670G, som både ökar och minskar basaldosen utifrån aktuella och prognosticerade glukosnivåer. Kommande sommar planerar företaget att provköra modell 690, som i tillägg till de tidigare funktionerna även självständigt kan ge korrektionsdoser insulin vid prognosticerade och konstaterade höga glukosnivåer. Alla dessa automatiserade system kommer att ha en basaldos-programmerad 640G att falla tillbaka på om tex sensordata tappar i kvalitet.
 
Erfarenheter av att ha behandlat patienter med 670G-pumpen lyftes fram av några olika föreläsare. För det första är det en psykologisk utmaning för personen med typ 1 diabetes att våga lita på systemet. Det är också en omställning för behandlaren att plötsligt inte kunna styra över systemet på samma sätt som vid vanlig pumpbehandling. Datakurvor gicks igenom och det var uppenbart hur olika insulintillförseln var mellan olika nätter. Såväl mängden insulin som hur insulinbehovet var fördelat varierade från natt till natt.
 
Mjukvaran arbetade systematiskt för att nå målglukos 6,7 mmol/liter oavsett vad användaren gjorde. Enda sättet för användaren att få pumpen att ”tänka” annorlunda var att justera målglukos till 8,3 mmol/l, en manöver att använda vid tex ökad fysisk aktivitet. En av de psykologiska svårigheterna var att få användaren att avstå från att äta snabba kolhydrater då pumpen informerade om att användaren visserligen var normoglykem just nu men inom kort sannolikt skulle bli hypoglykem men att detta kunde avvikas genom stoppad insulintillförsel. Inte helt sällan följdes dessa episoder av hyperglykemi till följd av onödig kolhydrattillförsel. Dagtid blev blodsockret till synes ungefär som vid all annan sensorstödd insulinpumpsbehandling.
 
Till 670 G kommer det en ny sensor, Enlite 3, som förhoppningsvis är lika bra som de övriga delkomponenterna i systemet.
Ingen tror att closed eller semiclosed loop innebär en bot av typ 1 diabetessjukdomen. men förhoppningen är att det skall göra vardagen lite mindre komplicerad för personer med diabetes och deras närstående.
 
Big Data och användarintegritet
Ett återkommande tema var att smarta mobiltelefoner används för att ta fram beslutsstöd baserade på användarens tidigare val av strategier som lyckats och misslyckats. Det kräver att telefonen får tillgång till mycket information om användaren och hens vanor (och ovanor!). Ytterligare ett underlag för mjukvaran är ofta ”big data” dvs samlad information om ett stort antal personers insulinbehandling och glukosdata insamlat via mjukvaror som ex vis CareLink eller Diasend. Det utmanar den syn på individuell integritet och sekretess som vi vanligtvis sätter så högt i sjukvården. Vem äger dessa data? Förstår användaren vidden av den information som företagen samlar på sig om den enskilda individen? Spelar det någon roll?
 
Radcliff berättade historien om mannen som hackade en tandborste och sedan ringde producenten. Hackat vår tandborste, är du knäpp eller? var svaret från producentfirman som tagit fram en smart tandborste som skulle belöna användaren med positiv feedback vid uppfylld rekommenderad tandborstningstid. Problemet var bara att användarna hade lämnat ut mycket information om sig själva och sin hälsa vid registrering av tandborstkontot, som hackaren nu förfogade över tillsammans med all annan tillgänglig öppen registerinformation om användarna.
 
Datasäkerhet
Radcliff är mannen som orsakade tidningsrubriker genom att ha hackat koden för Animas Ping-pumpen, vilket ägaren Johnson och Johnson gick ut med i världspressen. Radcliff berättade själv sin historia.
 
Till yrket är han professionell hackare. Han förtjänar sitt levebröd genom att hacka olika produkter och påtala säkerhetsbristerna för tillverkarna. Under en kongress för denna yrkesgrupp kom han att tänka på att han inte provat att hacka sin Medtronic-pump vilket han prövade och insåg att det var mycket enkelt gjort för honom. Så bytte han till en Animaspump och även detta var mycket lätt gjort för honom. Det var helt enkelt samma ”reversed enginering” som används vid industrispionage och piratkopiering. Men vad skulle han nu göra med denna kunskap?
 
Radcliff kontaktade producenten som tillsammans med honom valde att gå ut med informationen. Sedan dess får Radcliff många mejl-förfrågningar från oroliga användare, föräldrar till barn som använder insulinpumpar och läkare som förskriver pumpar. Vad är nu ett rimligt agerande? Vågar man använda en insulinpump? Vad skall man ställa för säkerhetskrav? Radcliffs råd var att fortsätt använda tekniken, det går inte att skydda pumparna med lösenord på ett sådant sätt, eftersom de blir alltför komplicerade för användaren. Utvecklingen av komplexa system såsom closed loop behöver dock, enligt Radcliff, sänka takten något för att systemen skall kunna byggas med rimlig säkerhet.
 
På samma symposium talade Goldman, datasäkerhetsexpert på den amerikanska datasäkerhetsorganisationen Mitre. Hon framhöll att för att ett system ska vara säkert måste såväl de enskilda delkomponenterna som helheten vara säkra. Det kan räcka att manipulera en enda del av införda data för att hela systemet skall fatta felbeslut. Så till vilken grad skall användaren lita på systemet eller ta in annan information för att ifrågasätta de automatiska besluten? Goldman sa också att man måste tänka som en hackare för att förstå hur de söker angreppspunkter i ett system.
 
Men varför hackar hackare? Ca hälften av allt hackande sker enligt Klonoff ”just for fun”, bara för skojs skull. Ett annat incitament är förstås att tjäna pengar, vilket enligt Klonoff driver ca en femtedel av hackerattackerna. Det finns också verkliga exempel i USA på att hela sjukhusjournalsystem hackats och där hackarna begärt lösensummor för att ge sjukhusen åtkomst till journalsystemen.
 
Men varför hacka en insulinpump? Klonoff lyfte fram två olika möjliga förklaringsmodeller. Den ena är rent ”ond” hackning, tex ”MedJacking” dvs kapande av medicinsk utrustning, tex som en del i hacker terrorism. En annan möjlighet är egenhändig medicinteknisk utveckling enligt principen ”do it yourself”. Bland personer med diabetes finns en liten grupp med en egen subkultur uttryckt av grupperna NightScout och med vidareutveckling i form av open code Artificial Pancreas System (APS).
 
På ATTD-mötet deltog ett antal personer med denna form av egenmodifierade tekniska hjälpmedel. Budskapet till dem från amerikanska läkemedelsverket var entydigt; om du gör detta med dina egna hjälpmedel finns det ingen som förbjuder detta men du är helt utlämnad till konsekvenserna av dina misstag. Om något negativt händer får du helt och hållet skylla dig själv. Enligt FDA är det strängeligen förbjudet att ge någon annan råd om hur man gör dessa teknikmodifikationer. Det är såklart lika förbjudet att bygga tekniska lösningar åt någon annan. I Sverige är det Läkemedelsverket som har ansvar för denna typ av frågor och de har i ett uttalande tydligt avrått från användande av medicinteknisk utrustning utanför de användningssätt som utrustningen är CE-märkt för.
 
Året som gick och året som kommer
ATTD ger ut en årsbok som finns tillgänglig via www.dagensdiabetes.se en bit på denna www. Där finns mycket läsvärt om utvecklande och användande av nya teknologier och behandlingsstrategier i diabetesvård.
Läs denna, utan lösenord och fritt att nedladda, kapitel för kapitel som pdf. 
 
Nästa års ATTD-möte hålls i Wien 14-17 februari 2018.
 
Rapportör för DiabetologNytt
Frida Sundberg, specialistläkare, med dr,
Barndiabetes, Drottning Silvias Barnsjukhus,
SU Göteborg
 
 
Fakta-tabeller
Definition of cybersecurity
Protection of data and command information transmitted between connected medical devices from unauthorized disclosure, modification and loss of function. We need to know that our diabtes device are secure.
 
Digitalization is a fast growing fact
66% of the world’s population use today smart phones, 34% are active mobile social users
 
Articifical pancreas with many names
Artificial pancreas
Automated insulin delivery
Closed loop
Semi-automated Glucose Control
Partially Automated Insulin Delivery
 
Expectations of devices
Mental freedom, think less about T1DM
Improve glucose control, mess glucose variability, less hypoglycemi
Better mood, mores table emotions
Save time, easier management tasks
Improve night time, better sleep, patient and fanmily
Less conflict with family
Return to feeling normal
Less worry
Reduce burden
 
G6 dexcom
Same algorithm, optimized for no SMBG calibrations
Prospective algorithm
Study results overall Mean MARD 8,8%
Normally 10 day sensor
New algorithm for flexible calibration
1 calibration per day after start
Mean MARD overall adults 7,2%
 
Accuracy and precision of CGM
They have improved dramatically over years
For a wide range of glucose values, CGM data are accurate enought to use for self-adjustment of insulion dosage, detection of hypoglycemia and evaluating response to therapy. 
Accuracy is strongly dependent on the glucose level and rate of change of glucose. 
Accuracy in the hypoglycemic range is still limited, but will continue to improve.
Accuracy of CGM is today much better than the accuracy ogf blood glucose meters when they first became 35 years ago, when they were alreay used for self-adjustment of insulin dosage. 
Additional information from graphical displays, rate of change, and alarms enhance the effectiveness of CGM device.
%MARD is approxiimately 0,8x%CV, where %CV is the coefficient of variation of replaced measurements. 
 
Nyhetsinfo
www red DiabetologNytt
FacebookTwitterLinkedinGoogle Bookmarks